以毒攻毒，并非武俠小說的(de)幻想(xiang)，而是現(xian)實(shi)中存在(zai)的(de)真實(shi)療(liao)法(fa)。

早在1904年，一(yi)位42歲的白血病(bing)患者在感(gan)染流感(gan)病(bing)毒后，白細胞數(shu)量驟降，就(jiu)當醫生(sheng)(sheng)擔憂(you)患者安(an)危的時候，他(ta)身上的腫瘤竟離奇消(xiao)退(tui)。這并(bing)非偶然，后續類似現象被(bei)多次觀察到(dao)。二十世紀(ji)初(chu)的醫學(xue)界對此困(kun)惑不已，直到(dao)1912年，意大利醫生(sheng)(sheng)給(gei)宮頸癌(ai)患者注(zhu)射狂犬(quan)疫苗，同樣觀察到(dao)腫瘤生(sheng)(sheng)長受(shou)抑(yi)。人類才開始思(si)考：病(bing)毒與癌(ai)癥之間，是否存在神秘的對抗(kang)關(guan)系？

這些早(zao)期觀察催生出一個大膽(dan)的(de)設(she)想——能否利用病毒“以毒攻(gong)毒”的(de)特性來(lai)治療癌(ai)癥？后來(lai)，這一有悖于(yu)傳統(tong)思路的(de)設(she)想轉化(hua)為溶瘤(liu)病毒療法，為抗癌(ai)開辟(pi)了(le)“邪修”新路徑。然(ran)而(er)，由于(yu)早(zao)期臨床的(de)挫折與首(shou)款商業(ye)化(hua)產品的(de)不(bu)及預期，致使溶瘤(liu)病毒療法陷入沉寂(ji)。

直至2024年(nian)，CG Oncology攜其膀胱(guang)癌溶瘤病毒療(liao)(liao)法登陸(lu)納斯達克，首日股價(jia)暴漲(zhang)96%，才讓這一(yi)(yi)沉寂的(de)領域(yu)重現生機。但近期FDA對于溶瘤病毒療(liao)(liao)法的(de)冷淡態度(du)，無疑又給(gei)“邪(xie)修(xiu)”路(lu)徑(jing)破了一(yi)(yi)盆冷水。

01 用病毒“殺死”癌細胞

溶(rong)瘤病毒療(liao)法，是(shi)一種利(li)用基(ji)因工程改造的(de)病毒選擇性(xing)感染并殺死癌細胞的(de)創新療(liao)法。其核心原理是(shi)通過改造后(hou)的(de)病毒精準靶向腫瘤細胞，在其中大量復制(zhi)并最終(zhong)裂解腫瘤細胞。

與傳統治療手段(duan)不同(tong)，溶瘤(liu)(liu)病毒不僅(jin)能夠直接(jie)殺傷(shang)(shang)腫(zhong)(zhong)瘤(liu)(liu)細胞(bao)(bao)(bao)，還能巧(qiao)妙地激(ji)活(huo)機(ji)體自(zi)身的免(mian)疫(yi)(yi)系統，使其對腫(zhong)(zhong)瘤(liu)(liu)細胞(bao)(bao)(bao)發起全(quan)方位攻擊，產(chan)(chan)生(sheng)“原位疫(yi)(yi)苗效(xiao)應(ying)”和“遠(yuan)端效(xiao)應(ying)”：當(dang)溶瘤(liu)(liu)病毒在腫(zhong)(zhong)瘤(liu)(liu)細胞(bao)(bao)(bao)內大量(liang)繁殖并使其破(po)裂后，會釋放出腫(zhong)(zhong)瘤(liu)(liu)相關(guan)抗原，這些抗原如同(tong)“信號彈”，吸(xi)引樹(shu)突狀細胞(bao)(bao)(bao)等免(mian)疫(yi)(yi)細胞(bao)(bao)(bao)前來“集結”，激(ji)活(huo)機(ji)體的抗腫(zhong)(zhong)瘤(liu)(liu)免(mian)疫(yi)(yi)應(ying)答，不僅(jin)能消滅被病毒感染的腫(zhong)(zhong)瘤(liu)(liu)細胞(bao)(bao)(bao)，還能對遠(yuan)處未被病毒直接(jie)攻擊的轉移灶產(chan)(chan)生(sheng)殺傷(shang)(shang)作用。

圖：溶(rong)瘤病毒(du)療法機(ji)制，來(lai)源：太(tai)平洋證券

在溶瘤(liu)病(bing)(bing)毒(du)療法發展(zhan)的(de)(de)(de)早期，“邪修(xiu)”特性(xing)展(zhan)現的(de)(de)(de)淋漓盡致。由于(yu)缺乏(fa)有效的(de)(de)(de)病(bing)(bing)毒(du)改造技術，導致天然(ran)病(bing)(bing)毒(du)的(de)(de)(de)應用(yong)面臨諸多困境(jing)。天然(ran)病(bing)(bing)毒(du)雖然(ran)具備(bei)一定的(de)(de)(de)溶瘤(liu)潛力，但(dan)它們缺乏(fa)對腫(zhong)瘤(liu)細胞的(de)(de)(de)特異性(xing)識別能力，在攻(gong)擊腫(zhong)瘤(liu)細胞的(de)(de)(de)同(tong)時，也(ye)極易對正常細胞造成嚴(yan)(yan)重(zhong)(zhong)損傷，導致嚴(yan)(yan)重(zhong)(zhong)的(de)(de)(de)副作用(yong)，使得臨床應用(yong)受到極大(da)限制。

轉機(ji)出現在1991年，哈佛團隊在《Science》發(fa)表里程碑研(yan)究，首次通過基(ji)因(yin)改(gai)(gai)造(zao)HSV-1病(bing)(bing)毒(du)(du)，使其(qi)在膠質瘤細胞中選擇(ze)性(xing)復制，為溶瘤病(bing)(bing)毒(du)(du)設(she)計奠定科學基(ji)礎。此后(hou)，科學家通過精準改(gai)(gai)造(zao)病(bing)(bing)毒(du)(du)基(ji)因(yin)組，刪(shan)除致病(bing)(bing)性(xing)基(ji)因(yin)片段，同時插入增強腫瘤靶向性(xing)和免疫激活功能的(de)基(ji)因(yin)元件，成功研(yan)發(fa)出一系列更安全、靶向性(xing)更強的(de)溶瘤病(bing)(bing)毒(du)(du)。

2015年，溶瘤病(bing)(bing)毒領(ling)域迎(ying)來全球首個獲(huo)FDA批(pi)準的(de)溶瘤病(bing)(bing)毒藥物——安進(jin)公(gong)司的(de)T-VEC（商品名Imlygic），用于治療晚期黑色素瘤。這款基(ji)(ji)于HSV-1的(de)病(bing)(bing)毒經(jing)過雙重基(ji)(ji)因(yin)(yin)修飾，刪(shan)除ICP34.5和ICP47基(ji)(ji)因(yin)(yin)以降低神經(jing)毒性，同時插入人源GM-CSF基(ji)(ji)因(yin)(yin)增強免疫激活能力。

然而，T-VEC的商業化(hua)卻遭遇(yu)滑鐵盧。其(qi)療(liao)(liao)效局(ju)限于(yu)局(ju)部瘤(liu)(liu)內注射(she)，無法(fa)通過靜(jing)脈等(deng)全身(shen)給藥途徑發揮作用；適(shi)應癥僅覆蓋黑色(se)素瘤(liu)(liu)這一小眾(zhong)癌種，且客觀緩解率不足(zu)30%。更嚴峻(jun)的是，其(qi)聯(lian)合PD-1抑制劑(ji)的臨床試(shi)驗未能(neng)顯(xian)著提升(sheng)療(liao)(liao)效，加之生產成本高昂(ang)，最終市場表(biao)現遠低于(yu)預期。

獲批上市(shi)的(de)幾年中(zhong)(zhong)(zhong)，T-VEC年銷(xiao)售(shou)額(e)峰值不(bu)足1億(yi)美(mei)元(yuan)(yuan)（2018年約8000萬美(mei)元(yuan)(yuan)），遠低于安(an)(an)進最初預測的(de)5億(yi)美(mei)元(yuan)(yuan)以上。2023年銷(xiao)售(shou)額(e)進一(yi)步(bu)下滑至約3000萬美(mei)元(yuan)(yuan)，在黑色素瘤治療(liao)市(shi)場(chang)中(zhong)(zhong)(zhong)占比不(bu)足5%，最終成為(wei)安(an)(an)進管線中(zhong)(zhong)(zhong)的(de)邊(bian)緣化產(chan)品。

T-VEC的(de)(de)(de)挫敗如同(tong)一盆冷水(shui)，澆滅了資本的(de)(de)(de)熱情。此后的(de)(de)(de)十年間，溶(rong)瘤病毒領域陷(xian)入沉寂(ji)：明星(xing)企業Oncorus因靜脈給(gei)藥的(de)(de)(de)皰(pao)疹病毒療法臨床失敗導致資金鏈斷裂退(tui)市(shi)，大藥廠的(de)(de)(de)收(shou)購熱潮(chao)逐(zhu)漸冷卻(que)，“機制雖(sui)好，產品難成”的(de)(de)(de)質疑聲四起(qi)。

然而，就在人們對溶瘤病(bing)(bing)毒(du)療法的(de)前景感到迷茫之際(ji)，一系(xi)列新的(de)研究成果和技術突破(po)正在悄然孕(yun)育，為溶瘤病(bing)(bing)毒(du)療法的(de)“復興(xing)”埋下了(le)希(xi)望的(de)種子(zi)。

02 修有所成

2024年1月(yue)，溶(rong)瘤(liu)病毒療法(fa)領域(yu)迎來(lai)(lai)了(le)(le)(le)戲劇性(xing)的(de)(de)轉折。CG Oncology攜其膀胱(guang)癌溶(rong)瘤(liu)病毒療法(fa)CG0070（Cretostimogene）登陸納斯達克，首日(ri)股價暴(bao)漲96%，市值飆升至22.5億美元(yuan)。這一(yi)(yi)事(shi)件(jian)，不僅為CG Oncology自身的(de)(de)發展注入了(le)(le)(le)強勁(jing)動力，更如同一(yi)(yi)顆信號彈，點(dian)燃了(le)(le)(le)全(quan)球對溶(rong)瘤(liu)病毒療法(fa)的(de)(de)信心——沉(chen)寂十年的(de)(de)賽道，迎來(lai)(lai)了(le)(le)(le)新的(de)(de)復興。

CG0070的成(cheng)功絕非(fei)偶(ou)然，其核心(xin)在于(yu)破(po)解了溶瘤病(bing)毒(du)領(ling)域長期(qi)存在的療效持久性不(bu)足與(yu)適應癥(zheng)局限兩大痛點(dian)。該藥針(zhen)對卡介苗（BCG）無(wu)反應的高危非(fei)肌層浸潤(run)性膀胱(guang)(guang)癌(ai)（NMIBC）患者，精準瞄(miao)準膀胱(guang)(guang)癌(ai)治療的關鍵未(wei)滿足需求。

III期臨床試驗（BOND-003）顯(xian)示(shi)，其單藥(yao)治療(liao)完全緩解率(lv)（CR）達75.5%，12個月CR率(lv)50.7%，24個月CR率(lv)42.3%；24個月時97.3%的患(huan)者未進展至(zhi)肌層浸潤(run)性(xing)膀(bang)胱癌（MIBC），響應患(huan)者中91.3%避(bi)免了根治性(xing)膀(bang)胱切除術。這組數(shu)據刷新了NMIBC治療(liao)紀錄，首次證實溶瘤病毒可作為膀(bang)胱癌的“基石療(liao)法”。

安全性(xing)表現同樣顛覆傳統認知，未發(fa)(fa)生任(ren)何三級及以上相關不(bu)(bu)良事件，且不(bu)(bu)良反應中位恢復時長(chang)僅(jin)一天，患者(zhe)耐受性(xing)極佳。這與(yu)早期(qi)溶(rong)瘤(liu)病毒療法常伴隨的發(fa)(fa)熱、免疫風暴等副作(zuo)用形成(cheng)鮮明對比。

追根(gen)溯源，CG0070的(de)成功源于(yu)設(she)計理(li)念(nian)的(de)革新：其基于(yu)5型腺病毒（Ad5）改造，嵌入腫瘤(liu)(liu)(liu)選(xuan)擇性啟動子E2F-1和免(mian)(mian)疫刺激因子GM-CSF基因。這種雙重設(she)計使其能精準識別Rb通路缺陷(xian)的(de)腫瘤(liu)(liu)(liu)細胞(bao)，在(zai)腫瘤(liu)(liu)(liu)內部選(xuan)擇性復制(zhi)并(bing)裂解細胞(bao)，同(tong)時釋(shi)放的(de)GM-CSF與腫瘤(liu)(liu)(liu)抗(kang)原共同(tong)激活樹突狀細胞(bao)，形成“裂解-免(mian)(mian)疫激活-系統殺傷”的(de)正反饋循(xun)環。此外，不(bu)同(tong)于(yu)T-VEC的(de)瘤(liu)(liu)(liu)內注射，其膀胱(guang)灌(guan)注給藥方式大幅提升了治療便利性。

與T-VEC局限于黑色素(su)瘤不(bu)同，CG0070的(de)野心遠不(bu)止于單(dan)一適應癥。在膀胱(guang)癌領域，其布局已形成完整(zheng)矩陣：針對卡(ka)介苗無應答的(de)非肌(ji)層(ceng)浸潤性(xing)(xing)膀胱(guang)癌（NMIBC），同步推進(jin)單(dan)藥治療(liao)與聯(lian)合方案——既探(tan)索(suo)與PD-1抗(kang)(kang)體聯(lian)用提升緩解深度，也(ye)開發與化(hua)療(liao)聯(lian)用方案覆蓋更廣泛人群；針對侵襲性(xing)(xing)更強的(de)肌(ji)層(ceng)浸潤性(xing)(xing)膀胱(guang)癌（MIBC），一項1b期研(yan)究（CORE 2）正在評(ping)估CG0070聯(lian)合納武利(li)尤單(dan)抗(kang)(kang)作為順鉑(bo)不(bu)耐受患者的(de)新輔助療(liao)法潛(qian)力。

放眼(yan)其(qi)他(ta)癌(ai)癥(zheng)類型(xing)，CG0070同樣具有(you)廣闊的拓展(zhan)潛力(li)，已(yi)規劃向結直腸癌(ai)、肝癌(ai)及乳腺(xian)癌(ai)等主(zhu)流癌(ai)種進軍。這(zhe)些癌(ai)癥(zheng)雖有(you)多種治(zhi)(zhi)療手段(duan)，但部分患者仍(reng)面臨(lin)復(fu)發、轉移或耐藥(yao)難題(ti)，而CG0070獨特(te)的作(zuo)用機制有(you)望(wang)提(ti)供新思路(lu)，突破現有(you)療法(fa)瓶(ping)頸。研究顯示，其(qi)靶(ba)向的Rb通路(lu)缺陷特(te)性在多種實體瘤(liu)中廣泛(fan)存在，為(wei)(wei)(wei)跨癌(ai)種拓展(zhan)奠定科(ke)學基礎。若后續驗證成功(gong)，這(zhe)款溶瘤(liu)病毒(du)療法(fa)或將成為(wei)(wei)(wei)實體瘤(liu)治(zhi)(zhi)療的全新支(zhi)點，為(wei)(wei)(wei)更多癌(ai)癥(zheng)患者帶來治(zhi)(zhi)愈曙光(guang)。

CG Oncology 的崛起，標志著溶(rong)瘤病毒療法(fa)在經(jing)歷多(duo)年挫折后，正(zheng)重新回(hui)歸人們的視(shi)野，并且展現出(chu)強勁的發展勢頭。

03 風向東吹

當(dang)全球溶瘤病毒(du)領域(yu)迎來(lai)復(fu)興，中國(guo)創(chuang)新藥企也在(zai)這一領域(yu)積極布局，展(zhan)(zhan)現出強勁(jing)的(de)發展(zhan)(zhan)勢頭。

早在2005年，上(shang)(shang)海醫藥(yao)(yao)子公司三(san)維生物(wu)的重組人(ren)5型腺病(bing)毒(du)注射液（商品名：安柯瑞）就已獲中國(guo)國(guo)家藥(yao)(yao)監(jian)局（NMPA）批(pi)準，用于治療晚期(qi)鼻(bi)咽癌，這是(shi)中國(guo)首個獲批(pi)上(shang)(shang)市的溶(rong)(rong)瘤病(bing)毒(du)藥(yao)(yao)物(wu)。雖當(dang)時技(ji)術(shu)不(bu)及當(dang)下(xia)成熟，但它為國(guo)內溶(rong)(rong)瘤病(bing)毒(du)療法(fa)的發展奠定(ding)了一定(ding)基礎。

近五年(nian)(nian)，中國(guo)企(qi)業布局溶瘤(liu)病毒療(liao)法日益活躍，通過(guo)自主研發與跨境(jing)合作同(tong)步推(tui)進，已(yi)成為該領域(yu)(yu)的(de)重要(yao)參與者。截至2025年(nian)(nian)7月，國(guo)內溶瘤(liu)病毒相關臨(lin)床試驗數(shu)量超100項，居全球首(shou)位，覆蓋膀胱癌(ai)、肝(gan)癌(ai)、腦膠質瘤(liu)等十(shi)余(yu)種實體瘤(liu)。資本支持力度同(tong)步增強——過(guo)去(qu)五年(nian)(nian)該領域(yu)(yu)融(rong)資超百億元，推(tui)動十(shi)余(yu)家企(qi)業進入臨(lin)床階段。

具體(ti)來(lai)看(kan)，樂普(pu)生物(wu)通過引進CG0070大中(zhong)華(hua)區權益切(qie)入(ru)膀(bang)胱(guang)癌賽道，該(gai)藥(yao)于(yu)2025年1月(yue)被(bei)納入(ru)突破(po)性(xing)治療藥(yao)物(wu)程序，針(zhen)對卡介(jie)苗無應答的(de)(de)高危非肌層浸潤性(xing)膀(bang)胱(guang)癌患(huan)者(zhe)；映(ying)輝醫(yi)藥(yao)的(de)(de)YH01注射液強調直接溶瘤能(neng)力，采(cai)用腫(zhong)瘤特異性(xing)啟動子(zi)設計(ji)，2025年4月(yue)公布(bu)的(de)(de)II期臨(lin)(lin)床數據顯(xian)示一名69歲高危膀(bang)胱(guang)癌患(huan)者(zhe)實現腫(zhong)瘤完(wan)全消退；亦諾(nuo)微醫(yi)藥(yao)自主(zhu)研發的(de)(de)MVR-T3011整合PD-1抗體(ti)與IL-12雙重表(biao)達，在中(zhong)美澳三(san)國同步開展(zhan)臨(lin)(lin)床研究；復(fu)星醫(yi)藥(yao)通過參(can)投復(fu)諾(nuo)健(jian)生物(wu)推動其核心產品VG161（攜帶IL12/IL15/PD-L1阻斷肽多重基因(yin)）進入(ru)國際多中(zhong)心II期臨(lin)(lin)床，該(gai)藥(yao)2024年獲中(zhong)美雙突破(po)性(xing)療法認定。

此(ci)外，康弘(hong)生物(wu)、恒(heng)(heng)瑞醫藥、百濟神州(zhou)、恒(heng)(heng)翼生物(wu)、阿(a)諾醫藥等(deng)企業也通過國際合作或自主(zhu)研(yan)發加速布局溶瘤病(bing)毒療(liao)法(fa)，技術路線(xian)覆(fu)蓋腺病(bing)毒、皰疹病(bing)毒、痘苗病(bing)毒等(deng)多載體平(ping)臺，適應癥拓展至膀胱癌、肝(gan)癌、腦膠質瘤等(deng)實體瘤。

同時，中國原(yuan)創溶(rong)瘤(liu)病毒技術也不斷取得進展(zhan)。2025年初，廣西醫科大學趙永祥團隊在《Cell》發表(biao)研究(jiu)，其開發的NDV-GT溶(rong)瘤(liu)病毒通過(guo)(guo)插入豬源α1,3-半乳糖(tang)轉移(yi)酶基因，使腫(zhong)瘤(liu)細胞表(biao)達異種(zhong)抗(kang)原(yuan)，觸發人體“超(chao)急(ji)性(xing)排斥(chi)反應”。該設(she)計(ji)不僅破解了(le)靜脈注射(she)的靶向難題，更通過(guo)(guo)模擬器官移(yi)植排斥(chi)機制，為(wei)全身性(xing)抗(kang)腫(zhong)瘤(liu)免疫提供了(le)新路徑。

圖(tu)：《Cell》期(qi)刊網站截圖(tu)

隨(sui)著本(ben)土企業(ye)加速布局，中(zhong)國溶瘤病毒藥物市(shi)(shi)場正快速擴(kuo)容。據行(xing)業(ye)預(yu)測，該市(shi)(shi)場規(gui)模將從2024年(nian)(nian)的(de)630萬(wan)美元躍(yue)升(sheng)至(zhi)2033年(nian)(nian)的(de)32.71億美元，其中(zhong)2024至(zhi)2028年(nian)(nian)復合增長率高(gao)達143.9%。在創(chuang)新(xin)療(liao)法(fa)需求激(ji)增的(de)背(bei)景下，這片高(gao)速增長的(de)價值(zhi)高(gao)地逐漸成為行(xing)業(ye)關注的(de)焦點。

可創(chuang)新的(de)道路注定(ding)不會(hui)一(yi)片坦途(tu)。今年7月22日(ri)，FDA突然冷漠(mo)地拒(ju)絕了美國(guo)Replimune公(gong)司溶瘤病毒(du)RP1聯合PD-1治(zhi)療(liao)晚(wan)期黑色素瘤的(de)上(shang)市申請，這無疑給剛(gang)剛(gang)燃起(qi)希望(wang)的(de)溶瘤病毒(du)療(liao)法又(you)澆了一(yi)盆冷水。

不(bu)可否認(ren)，當前溶瘤病(bing)毒(du)療法仍有諸(zhu)多缺陷與(yu)亟待突破(po)的(de)(de)技術瓶頸：靜(jing)脈(mo)遞送效率、實體(ti)瘤穿透能力、免疫(yi)微環境抑制(zhi)等科學難題尚未攻克，高昂的(de)(de)生產成(cheng)本(ben)、復雜(za)的(de)(de)給藥(yao)方案仍是商業化(hua)落地的(de)(de)攔路虎。從(cong)T-VEC的(de)(de)折(zhe)戟(ji)到賽道(dao)升溫，資(zi)本(ben)熱情(qing)與(yu)臨床現實的(de)(de)落差始終存(cun)在，支付體(ti)系對創(chuang)新(xin)療法的(de)(de)接(jie)納節奏、企業管線的(de)(de)同質化(hua)競爭，為(wei)其前景蒙上不(bu)確定(ding)性。

但這些挑戰掩(yan)不(bu)住技術突(tu)破的光芒(mang)。CG0070在(zai)膀(bang)胱癌領域的突(tu)破，證實了(le)“溶瘤(liu)+免(mian)疫激活”雙機制設計(ji)的臨床價值，中國(guo)團隊在(zai)靜脈遞送、基因編輯與(yu)聯合(he)療法(fa)的創新持續拆解技術壁(bi)壘，溶瘤(liu)病毒正逐(zhu)步(bu)打破“機制雖好，產品難成”的魔(mo)咒。

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